Leonard Shelby (Guy Pearce) indossa abiti molto costosi, guida una jaguar, ma vive in un anonimo albergo pagando i conti con grossi rotoli di contanti. La sua unica preoccupazione è quella di rintracciare e punire l'uomo che ha violentato e ucciso sua moglie. L'impresa è resa difficile dal fatto che l'uomo soffre di una rara malattia: una incurabile forma di perdita della memoria.

Nonostante sia in grado di ricordare dettagli della propria vita prima di quel fatto, Leonard non ricorda invece niente di ciò che è accaduto quindici minuti prima. Per evitare questo inconveniente, ha pensato di tenere a mente quello che dice e quello che fa attraverso fotografie, cartelline, tabelle, tatuaggi e altre consuetudini che rimpiazzano la memoria e gli permettono di fissare spazio e tempo delle azioni.