Nella sua professione la detective di Boston Jane Rizzoli (Angie Harmon) si avvale della collaborazione di Maura Isles (Sasha Alexander), medico legale nonchè sua migliore amica. Le due protagoniste non potrebbero essere più diverse, per estrazione sociale, approccio alla vita e metodi investigativi.

Jane è l'unica detective donna della squadra omicidi di Boston, sul lavoro è tosta e coraggiosa, nella vita privata deve gestire una una famiglia invadente; Maura, "la regina dei morti", insuperabile nel suo mestiere di patologo, è fredda, schietta, metodica e nonostante il suo fascino tende a mettere paura agli uomini che la frequentano.

Accanto a loro nella seconda stagione vedremo più spesso il sergente maggiore Charles "Casey" Jones (Chris Vance), ex di Rizzoli. Tra gli altri volti nuovi il nipote della detective, Tommy (Colin Egglesfield), e un collega-rivale, Rico Cruz. Una spalla arriverà anche per Isles, una studentessa di medicina giapponese, Michi Tada.

La serie è ispirata ai romanzi dell'autrice di bestseller Tess Gerritsen.