Jane Rizzoli (Angie Harmon) è una detective di Boston coinvolta nel caso di un serial killer che l'ha presa di mira e sfida apertamente le autorità. Nativa di Boston, Jane ha un carattere duro e inflessibile e, alle spalle, una famiglia molto unita che la supporta.
Maura Isles (Sasha Alexander) è un metodico e schietto medico patologo, oltre ad essere una bellissima donna. Rizzoli e Isles sono legate dalla devozione al lavoro, oltre che da una forte e leale amicizia.

Del team fa parte anche il burbero quanto amabile detective Vince Korsak (Bruce McGill), ex fidanzato di Jane, ancora ferito per la decisione di lei di mettersi con l'acerbo Barry Frost (Lee Thompson Young); Frankie Rizzoli Jr. (Jordan Bridges), il fratello minore di Jane, che venera la sorella e spera un giorno di emularla divenendo anche lui detective; per finire l'affascinante agente dell'F.B.I. Gabriel Dean (Billy Burke), che si adopera con tutto se stesso per risolvere il caso.

La serie è ispirata al libro "The Apprentice" dell'autrice di bestseller Tess Gerritsen.